Bioconjug Chem. 2025 Feb 19;36(2):179-189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Epub 2025 Jan 20.
PEGylation of Dipeptide Linker Improves Therapeutic Index and Pharmacokinetics of Antibody-Drug Conjugates
摘要
結合到抗體-藥物偶聯物（ADC）中的疏水有效載荷在穿透腫瘤和從adc釋放后的“旁觀者殺傷”方面通常優于親水有效載荷。然而，它們容易聚集和加速血漿清除，這導致ADC分子的療效降低和毒性增加。通過在ADC連接器中加入聚乙二醇（PEG）元素或糖基來屏蔽有效載荷的疏水性已成為直接采用親水性有效載荷的可行替代方案。在本研究中，通過修飾二肽連接劑合成了含有PEG或糖基的ADC連接劑，以疏水單甲基aurisatin E （MMAE）作為典型的疏水有效載荷。所有藥物連接物（DLs）均與RS7（一種靶向Trop-2的人源抗體）偶聯，藥抗比（DAR）設為4或8。其中，ADC分子RS7-DL 11具有甲基- peg24 （mPEG24）片段作為纈氨酸-賴氨酸- pab （VK）連接體的側鏈，具有最大的親水性、生物物理穩定性和腫瘤抑制作用，并具有較長的半衰期和增強的動物耐受性。總之，通過對傳統的二肽連接物進行PEGylation，我們已經證明了一種優化的ADC偶聯技術，可以用于偶聯超疏水有效載荷，從而提高治療指標和藥代動力學特征。
