Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates
摘要
抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的出現(xiàn)，如brentuximab vedotin和ado-曲妥珠單抗emtansine，已經(jīng)增加了識別新的有效載荷和開發(fā)改進(jìn)的藥物連接技術(shù)的努力。大多數(shù)抗體有效載荷對ADC具有顯著的疏水性，導(dǎo)致血漿清除加速和體內(nèi)活性次優(yōu)，特別是對于具有高藥抗體比（DAR）的偶聯(lián)物。我們最近報道了將離散PEG24聚合物作為側(cè)鏈結(jié)合到β-葡萄糖醛酸酶可切割的單甲基月牙苷酸E （MMAE）連接物中，以提供均勻的DAR 8偶聯(lián)物，與非聚乙二醇化對照相比，在異種移植模型中具有降低血漿清除和增加抗腫瘤活性的作用。在這項(xiàng)工作中，我們通過最小化PEG側(cè)鏈的大小和加入自穩(wěn)定的馬來酰亞胺來優(yōu)化藥物連接物，以防止體內(nèi)有效載荷脫偶，制備了多個PEG-葡糖苷- mmae連接物，PEG的大小高達(dá)24個環(huán)氧乙烷單位，并對均勻的DAR 8 adc進(jìn)行了評估。在體內(nèi)測試時，觀察到PEG長度與偶聯(lián)藥理學(xué)之間存在明確的關(guān)系，較長的PEG鏈導(dǎo)致較慢的清除，超過PEG8的閾值長度不影響清除。具有足夠長度的PEG的綴合物可以最大限度地減少血漿清除，相對于具有較短PEG的更快清除的綴合物提供了更寬的治療窗口。一種聚乙二醇化的葡萄糖醛酸- mmae連接物被鑒定出來，結(jié)合了自穩(wěn)定的馬來酰亞胺和PEG12側(cè)鏈，實(shí)現(xiàn)了高效、均勻的DAR 8偶聯(lián)物，正在考慮用于未來的ADC項(xiàng)目。
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