Mol Cancer Ther. 2017 Jan;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Epub 2016 Nov 9.
Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates
Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates
摘要
抗體-藥物偶聯物（ADC）的出現，如brentuximab vedotin和ado-曲妥珠單抗emtansine，已經增加了識別新的有效載荷和開發改進的藥物連接技術的努力。大多數抗體有效載荷對ADC具有顯著的疏水性，導致血漿清除加速和體內活性次優，特別是對于具有高藥抗體比（DAR）的偶聯物。我們最近報道了將離散PEG24聚合物作為側鏈結合到β-葡萄糖醛酸酶可切割的單甲基月牙苷酸E （MMAE）連接物中，以提供均勻的DAR 8偶聯物，與非聚乙二醇化對照相比，在異種移植模型中具有降低血漿清除和增加抗腫瘤活性的作用。在這項工作中，我們通過最小化PEG側鏈的大小和加入自穩定的馬來酰亞胺來優化藥物連接物，以防止體內有效載荷脫偶，制備了多個PEG-葡糖苷- mmae連接物，PEG的大小高達24個環氧乙烷單位，并對均勻的DAR 8 adc進行了評估。在體內測試時，觀察到PEG長度與偶聯藥理學之間存在明確的關系，較長的PEG鏈導致較慢的清除，超過PEG8的閾值長度不影響清除。具有足夠長度的PEG的綴合物可以最大限度地減少血漿清除，相對于具有較短PEG的更快清除的綴合物提供了更寬的治療窗口。一種聚乙二醇化的葡萄糖醛酸- mmae連接物被鑒定出來，結合了自穩定的馬來酰亞胺和PEG12側鏈，實現了高效、均勻的DAR 8偶聯物，正在考慮用于未來的ADC項目。
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