脂質納米顆粒（LNP）作為目前最成功的納米遞送載體之一，在遞送細胞毒性化療藥物、抗生素和核酸類治療劑方面展現出卓越能力。LNP的核心組成——PEG化脂質的結構選擇，對制劑的安全性、穩定性和免疫原性具有決定性影響。
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你是否曾因LNP制劑中的PEG引發免疫反應而困擾？預存抗PEG抗體，已成為mRNA藥物臨床應用中不可忽視的挑戰。如今，含羥基末端的PEG脂質（HO-PEG），正成為新一代LNP的“隱形斗篷”——顯著降低免疫識別，提升遞送效率。賽諾邦格，為您帶來具備自主知識產權的HO-PEG脂質解決預存抗PEG抗體。”
賽諾邦格：國產HO-PEG脂質的領先者
賽諾邦格一直致力于新技術、新產品的研究和開發，近期更有多種新款脂質結構現貨供應，尤其是具有自主知識產權的DTA-5（專利號：ZL202280003648.7），一種含有羥基末端的PEG脂質，HO-PEG-DTA-5已構建了完整的全球知識產權格局，包括中國、美國、歐洲等全球主要市場，且該脂質也即將完成中美輔料備案，其結構如下：
HO-PEG脂質：為何成為下一代LNP的優選？
近年來，具有羥基末端（HO-PEG）的PEG脂質因其在降低免疫原性、避免預存抗PEG抗體識別方面的顯著優勢，逐漸成為新一代LNP開發的重點。Moderna作為全球mRNA療法的領軍企業，在其多項臨床前及臨床制劑中廣泛應用該類脂質，進一步驗證了其潛力。
不久前，Moderna在《Nature Communications》發表了一項重要研究，題為" Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria "，文中系統闡述了三款用于治療代謝性疾病（包括丙酸血癥(PA)、甲基丙二酸血癥(MMA)和苯丙酮尿癥(PKU)）的mRNA療法： mRNA-3927（PA的研究性治療方法）、mRNA-3705（MMA的研究性治療方法）和mRNA-3210（PKU的研究性治療方法）的作用機制。這3種mRNA療法均采用LNP遞送系統，并在小鼠模型中表現出良好的藥代動力學/藥效學（PK/PD）響應，包括目標mRNA表達、蛋白質活性上升和相關代謝物水平下降。
該研究的三款療法采用了統一的LNP配方：陽離子脂質為SM-86，PEG脂質則為OL-56。
SM-86在此前SPIKEVAX®的非臨床評審報告中有提及，是一種與SM-102結構相似的脂質，且對大鼠的靜脈注射研究中，其藥代動力學、組織分布和排泄的表現也與SM-102類似，且為早年Moderna對脂質遞送載體研究中提及的Lipid 5。
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OL-56在此前Moderna公開的專利信息中作為一種聚乙二醇化脂肪酸衍生物（屬Formula (VI)結構），其顯著特征為PEG末端為羥基（-OH），即一種HO-PEG脂質。該類PEG脂質在多項專利文件中與不同可離子化脂質（如Compound A、B、II、VI等）配合使用，展現出良好的兼容性和遞送效率。專利WO2022246020A1中公開了mRNA-3705的配方，至此可以明確專利中公開的Compound I就是文中的OL-56。
研究團隊基于臨床前小鼠模型的藥代動力學（PK）與藥效動力學（PD）數據，分別開發了針對每種mRNA治療劑的臨床前PK/PD模型。然后，通過模型參數的異速縮放方法，這些模型被成功應用于人體劑量預測。具體而言，對于丙酸血癥（PA）和甲基丙二酸血癥（MMA）的研究中，整合使用了小鼠、大鼠及猴子的數據，采用種間縮放方法預測了首次人體（FIH）劑量，而對于苯丙酮尿癥（PKU），則主要依據疾病相關模型——PAHenu2小鼠模型進行預測。
如下表1所示，基于PK/PD建模的結果，三種mRNA治療劑（mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210）的預估FIH劑量分別為：0.3 mg/kg、0.1 mg/kg和0.4 mg/kg。這些數值均顯著低于其相應無觀察到不良反應水平（NOAEL），即PA 3 mg/kg，MMA 5 mg/kg，PKU 3 mg/kg，安全邊際分別達到10、50和7.5，顯示出優異的臨床安全性潛力。
表1 基于PK/PD建模的mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210的估計FIH劑量參數
近日，復旦大學基礎醫學院占昌友教授團隊也在預印本刊物《bioRxiv》上發表了一項關于含OH末端的PEG脂質的相關研究，文中系統探討了含羥基末端（OH-terminal）的PEG脂質在規避人體預存抗PEG抗體識別方面的突破性潛力。該研究通過對多中心臨床大樣本血清進行系統性篩查，發現人群中廣泛存在的抗聚乙二醇（anti-PEG）抗體對PEG材料的識別具有明顯的末端選擇性，其中羥基PEG（HO-PEG）表現出卓越的“免疫逃逸”能力——能夠顯著避免與預存抗PEG抗體的結合。
該研究綜合運用ELISA、等溫滴定量熱法（ITC）及多種體外功能性實驗，系統比較了不同末端結構PEG材料（包括MeO-、HO-、NH?-和COOH-PEG）與抗體的結合特性。下圖結果顯示，HO-PEG在所有測試中均表現出最低的免疫識別率，陽性結合信號下降超過90%。尤其值得注意的是，研究還通過跨物種比較揭示：人類預存抗體主要識別PEG末端結構，而動物模型中誘導產生的抗體則多靶向PEG重復單元——這一關鍵差異提示HO-PEG的優勢在臨床環境中具備高度特異性與轉化潛力。
圖人預先存在的抗PEG抗體的末端選擇性
總的來說，該研究證明了與傳統的甲氧基PEG（MeO-PEG）相比，采用HO-PEG修飾的脂質納米顆粒（LNP）在抗體陽性人血清中可大幅降低補體激活水平、減少過敏毒素生成，并顯著提升LNP的血漿穩定性，同時降低非目標性巨噬細胞攝取。這些改進為提升LNP類藥物的遞送效率與體內性能、降低臨床免疫副作用提供了切實可行的新材料策略。
Moderna和復旦大學的這兩項研究均印證了含羥基末端的PEG脂質作為關鍵輔料在提高制劑安全性、降低免疫反應方面的重要價值。采用這類先進功能的脂質材料，正在成為下一代核酸藥物遞送系統開發的重要方向。
賽諾邦格不僅提供了HO-PEG脂，還推出了其他新型PEG-脂質結構：DSPE-PEG-MAL、GaINAC-PEG-C-DSG、OL-56（HO-PEG-Ste）、mPEG-C16-ceramide、mPEG-DHE-、Biotin-PEG-DMG、DMG-PEG-MAL、HO-PEG-VE、DMG-PEG-Mannose、DSPE-PEG-Galnac、mPEG-DPPE(14:0 PEG2000)、mPEG-DMPE(16:0 PEG2000 PE-2K)、mPEG-DOPE(18:1 PEG2000 PE-2K)。感興趣的老師朋友們歡迎通過文末方式聯系我司。
Reference:
1. Nonclinical Evaluation of ChAdOx1-S COVID-19 Vaccine (COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA), Submission No. PM-2020-06115-1-2
2. Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T, et al. A Novel Amino Lipid Series for mRNA Delivery: Improved Endosomal Escape and Sustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates. Mol Ther. 2018;26(6):1509-1519. doi:10.1016/j.ymthe.2018.03.010.
3. WO2022246020A1，POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-COA MUTASE FOR THE TREATMENT OF METHYLMALONIC ACIDEMIA
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