Engineering Lipid Nanoparticles to Enhance Intracellular Delivery of Transforming Growth Factor-Beta siRNA (siTGF-β1) via Inhalation for Improving Pulmonary Fibrosis Post-Bleomycin Challenge
摘要
背景/目的：轉化生長因子- β (tgf - β1)在肺纖維化（PF）過程中起核心作用。sirna抑制TGF-β1可緩解肺纖維化的進展。然而，裸siRNA的局限性導致其無法達到治療效果。本研究旨在設計脂質納米顆粒（LNPs），可以將siTGF-β1運送到肺部用于治療目的。方法：采用體外細胞毒性和轉染實驗篩選可電離脂質。采用實驗設計（DOE）的方法獲得了能夠增強抗霧化剪切力的新型LNPs。同時，研究了包封siTGF-β1的LNPs （siTGF -β1 -LNPs）對PF的影響。結果：以DLin-DMA-MC3 （MC3）作為脂質相時，脂質相比為MC3:DSPC:DMG-PEG2000：膽固醇= 50:10:3:37,N/P = 3.25；通過將siTGFβ1-LNPs溶液轉化為氣溶膠（霧化），可以將siTGFβ1-LNPs穩定地輸送到肺部。體外實驗證實，siTGFβ1-LNPs具有高安全性、高包封性，并能促進細胞攝取和內體逃逸。此外，siTGFβ1-LNPs顯著減少炎癥浸潤和細胞外基質（ECM）沉積，保護肺組織免受博來霉素（BLM）的毒性，而不引起全身毒性。結論：siTGFβ1-LNPs可有效遞送至肺部，使TGF-β1 mRNA沉默，抑制上皮-間質轉化通路，從而延緩PF的進程，為PF的治療和干預提供了一種新的方法。
關鍵詞：實驗設計（DOE）；脂質納米顆粒（LNPs）；肺纖維化（PF）；核交付;轉化生長因子β1 （TGF-β1）
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