在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研發(fā)始終聚焦于“增效減毒”，其獨(dú)特的“抗體靶向識(shí)別+毒素高效殺傷”模式，使其成為近年來生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，ADC研發(fā)過程中的核心技術(shù)瓶頸，長期阻礙著其臨床轉(zhuǎn)化與療效提升——抗體分子的水溶性與腫瘤殺傷毒素（payload）的疏水性之間存在天然沖突，這直接引發(fā)高載藥比例的ADC易聚集、體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性差等問題，限制了其臨床應(yīng)用價(jià)值。
針對(duì)這一關(guān)鍵難題，南方科技大學(xué)王鵬教授和吳奎教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Controlled Release》期刊發(fā)表綜述性研究，系統(tǒng)闡述了ADC親水連接子（hydrophilic linkers）的設(shè)計(jì)原理、分類特征、作用機(jī)制及最新研究進(jìn)展，為突破上述瓶頸提供了系統(tǒng)的理論支撐與實(shí)踐指導(dǎo)。
親水連接子的核心定位：ADC精準(zhǔn)遞送的“關(guān)鍵調(diào)控者”
ADC的分子結(jié)構(gòu)由抗體、連接子與毒素三部分構(gòu)成，其中連接子并非簡單的“連接橋梁”，而是決定ADC體內(nèi)代謝命運(yùn)、調(diào)控療效與毒性的核心組件。
其核心功能主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是維持ADC在血液循環(huán)中的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，防止毒素提前脫落引發(fā)脫靶毒性；二是在ADC被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，高效釋放毒素，確保腫瘤殺傷的特異性與有效性。
當(dāng)前抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研發(fā)面臨的主要困境，均與連接子及毒素的疏水性緊密相關(guān)：當(dāng)提高藥物抗體比（DAR）以增強(qiáng)殺傷效能時(shí)，疏水性毒素與連接子的累積會(huì)致使ADC分子間作用力增大，進(jìn)而引發(fā)聚集現(xiàn)象，這不僅會(huì)降低藥物療效，還可能誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)；同時(shí)，疏水性連接子在血液循環(huán)中易被酶降解，導(dǎo)致毒素提前脫落，從而造成骨髓抑制、肺損傷等脫靶毒性。
而引入親水連接子是解決上述困境的關(guān)鍵策略——通過在連接子分子中引入親水基團(tuán)，能夠有效平衡ADC整體的親疏水性。一方面可提高高載藥ADC的水溶性，減少分子聚集；另一方面可增強(qiáng)ADC在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性，優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)特性，最終達(dá)成“提升療效、降低毒性”的研發(fā)目標(biāo)，這亦是各類親水連接子研究的核心出發(fā)點(diǎn)。
主流親水連接子類型：特性、優(yōu)勢與研究進(jìn)展
該綜述根據(jù)親水連接子的分子結(jié)構(gòu)與作用特征，將其劃分為四大主流類型，各類連接子在設(shè)計(jì)邏輯、性能優(yōu)勢及臨床轉(zhuǎn)化潛力上存在顯著差異。
（一）聚乙二醇（PEG）類：傳統(tǒng)成熟型親水連接子
聚乙二醇（PEG）修飾技術(shù)是藥物遞送領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的親水修飾手段，其憑借良好的親水性、生物相容性及化學(xué)穩(wěn)定性，成為ADC親水連接子中應(yīng)用最成熟的類型。該類連接子的核心作用機(jī)制是通過引入柔性PEG鏈，增加ADC分子的水溶性，延長其在體內(nèi)的循環(huán)半衰期，同時(shí)掩蓋毒素的疏水性表面，減少ADC分子間的聚集。
研究表明，PEG的長度、構(gòu)型（線性或分支）及連接位置，對(duì)ADC的整體性能具有決定性影響：
在長度方面，短鏈PEG（n≤8）可有效改善ADC的水溶性，實(shí)現(xiàn)DAR=5~7的高載藥比例；在構(gòu)型方面，分支型PEG相較于線性PEG，能更高效地掩蓋毒素的疏水性，減少ADC聚集，同時(shí)減慢ADC在體內(nèi)的清除速度，增強(qiáng)抗腫瘤活性；在連接位置方面，將PEG連接于連接子中部或靠近毒素端，更有利于平衡ADC的親疏水性，進(jìn)一步提升其體內(nèi)穩(wěn)定性。
盡管PEG類連接子應(yīng)用成熟，但該綜述也指出其存在短板——長期反復(fù)給藥可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗PEG抗體，引發(fā)免疫原性反應(yīng)，導(dǎo)致ADC在體內(nèi)被加速清除，這一問題也推動(dòng)了新型親水連接子的研發(fā)。
（二）聚肌氨酸（pSar）類：PEG的新型替代型連接子
為解決PEG類連接子的免疫原性問題，聚肌氨酸（pSar）作為新型親水聚合物，被廣泛探索用于ADC連接子的設(shè)計(jì)，成為PEG的潛在替代材料。
pSar與PEG具有相當(dāng)?shù)挠H水性與生物相容性，但具備更突出的安全性優(yōu)勢，而作為人體內(nèi)膽堿代謝的內(nèi)源性產(chǎn)物，pSar不會(huì)引發(fā)免疫原性反應(yīng)，可有效避免抗PEG抗體導(dǎo)致的ADC清除加速問題。
通過與同長度PEG修飾的ADC進(jìn)行對(duì)比研究，綜述證實(shí)pSar修飾的ADC在性能上具有顯著優(yōu)勢：在聚集率方面，pSar??修飾的ADC（ADC 14）聚集率僅為1.16%，遠(yuǎn)低于同位置PEG?修飾的ADC（ADC 9，聚集率5.83%），甚至優(yōu)于臨床常用ADC藥物DS8201（聚集率5.71%）；
在親水性方面，以ClogP值（疏水性衡量指標(biāo)，數(shù)值越低親水性越強(qiáng)）為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，pSar??的ClogP=-10.93，顯著低于PEG?的-2.38，可更高效地掩蓋毒素的疏水性；在體內(nèi)療效方面，pSar??修飾的ADC（ADC 11）抗腫瘤效果優(yōu)于同長度PEG??修飾的ADC，其中pSar??修飾、DAR=8的MBK-103在動(dòng)物模型中，即使采用低劑量給藥，也能實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤作用，且血漿半衰期與天然抗體相當(dāng)。
與PEG類似，pSar的長度也需要嚴(yán)格選擇，該綜述表明，pSar??~pSar??是最優(yōu)長度范圍，pSar??雖能進(jìn)一步提升ADC的穩(wěn)定性，但過長的分子鏈會(huì)產(chǎn)生空間位阻，阻礙ADC被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，反而降低療效。目前，pSar修飾的ADC已進(jìn)入臨床前后期研究，有望成為下一代ADC親水連接子的主流選擇，但仍需解決規(guī)?；a(chǎn)及長期體內(nèi)安全性驗(yàn)證等問題。
（三）糖類衍生物類：靶向切割型親水連接子
糖類衍生物具有高生物相容性、可生物降解性及強(qiáng)親水性等特點(diǎn)，將其引入ADC連接子設(shè)計(jì)，不僅能實(shí)現(xiàn)親水修飾，還能利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的糖苷酶，實(shí)現(xiàn)毒素的腫瘤特異性釋放，進(jìn)一步降低脫靶毒性，是兼具“親水修飾+靶向切割”雙重優(yōu)勢的新型連接子類型。
綜述將糖類連接子分為兩類，基于不同的設(shè)計(jì)邏輯實(shí)現(xiàn)親水修飾與毒素釋放的協(xié)同作用：
第一類為氨基糖修飾連接子（非切割型）：主要通過葡糖胺、環(huán)糊精等氨基糖基團(tuán)的親水特性，提升ADC的水溶性，助力高載藥比例的實(shí)現(xiàn)。
第二類為糖苷酶可切割連接子（切割型）：其核心設(shè)計(jì)是利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶等，使連接子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被特異性切割，實(shí)現(xiàn)毒素的精準(zhǔn)釋放，避免血液循環(huán)中毒素提前脫落。
其中，β-葡萄糖醛酸苷連接子是目前研究最成熟的類型，該類連接子在血液循環(huán)中可保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，被β-葡萄糖醛酸酶特異性切割，釋放毒素。
此外，該綜述還介紹了α-L-艾杜糖苷、OHPAS支架等新型糖類連接子，這類連接子進(jìn)一步優(yōu)化了靶向切割效率與親水性能，拓展了糖類連接子的應(yīng)用范圍，為實(shí)體瘤的精準(zhǔn)治療提供了新的技術(shù)思路。
（四）可離子化官能團(tuán)類：簡單高效型親水連接子
可離子化官能團(tuán)類親水連接子的設(shè)計(jì)邏輯最為簡潔直接——通過在連接子分子中引入可離子化基團(tuán)，利用基團(tuán)的離子化特性提升ADC的親水性，同時(shí)可通過調(diào)控離子化程度，優(yōu)化毒素的釋放動(dòng)力學(xué)，是最經(jīng)典的親水修飾策略之一。
綜述重點(diǎn)闡述了3類常用可離子化基團(tuán)修飾的連接子特性及應(yīng)用進(jìn)展：
羧酸鹽基團(tuán)（如谷氨酸）是應(yīng)用最廣泛的類型，在連接子中引入谷氨酸（Glu），可顯著提升ADC的血漿穩(wěn)定性，同時(shí)保留腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶切活性。
磷酸鹽/焦磷酸鹽類連接子主要用于解決疏水性類固醇毒素的遞送難題，焦磷酸鹽作為連接子，既能通過離子化特性提升ADC的水溶性，又能被腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酸酶特異性切割，實(shí)現(xiàn)毒素的快速釋放。而非切割型膦酸基團(tuán)修飾的連接子，則可使毒素局限在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，延長其作用時(shí)間，進(jìn)一步提升殺傷效率。
硫酸鹽類連接子已實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，其中sulfo-SPDB連接子修飾的ADC藥物Mirvetuximab soravtansine已成功上市，該連接子通過硫酸鹽基團(tuán)的親水修飾，顯著提升了ADC的水溶性與體內(nèi)穩(wěn)定性，在FRα陽性卵巢癌治療中展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床效果。
研究總結(jié)與未來展望
親水連接子在ADC研發(fā)中的核心價(jià)值在于通過平衡ADC分子的親疏水性，突破高載藥比例下的聚集與脫靶毒性瓶頸，實(shí)現(xiàn)“高DAR、高穩(wěn)定性、低毒性”的研發(fā)目標(biāo)。
從應(yīng)用現(xiàn)狀來看，PEG類連接子憑借成熟的技術(shù)優(yōu)勢，仍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的類型；pSar類連接子作為PEG的新型替代材料，在性能與安全性上具有顯著優(yōu)勢，有望成為下一代主流連接子；糖類衍生物類與可離子化官能團(tuán)類連接子，分別憑借“靶向切割”與“簡單高效”的特點(diǎn)，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
該綜述同時(shí)指出，目前親水連接子的研究仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是親水連接子與抗體、毒素的分子匹配性仍需精準(zhǔn)優(yōu)化，不同類型的抗體與毒素需適配特定結(jié)構(gòu)的連接子，才能實(shí)現(xiàn)療效最大化；二是新型親水聚合物的規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)尚不完善，制約其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程；三是親水連接子的長期體內(nèi)安全性數(shù)據(jù)不足，需通過更多臨床研究驗(yàn)證其致突變性、致畸性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。隨著親水連接子設(shè)計(jì)技術(shù)的不斷迭代與優(yōu)化，以及各類新型連接子的臨床研究推進(jìn)，ADC藥物有望進(jìn)一步突破載藥上限與毒性瓶頸，為更多難治性腫瘤患者提供更高效、更安全的治療方案。
賽諾邦格目前已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了上述主流親水連接子（包括PEG類、PSAR類、糖類衍生物類以及可離子化官能團(tuán)類）的高質(zhì)量供應(yīng)。在整個(gè)生產(chǎn)與供應(yīng)的過程中，賽諾邦格憑借一套嚴(yán)格且完善的全流程質(zhì)量管控體系，對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)都進(jìn)行了精細(xì)的把控，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量與批次穩(wěn)定性。賽諾邦格為ADC藥物的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化提供了可靠的核心組件支撐，推動(dòng)ADC藥物在臨床應(yīng)用方面的順利轉(zhuǎn)化。
Reference：
[1] Fu Q , Kong X , Liu Y ,et al.The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates[J].Journal of Controlled Release, 2026, 391(c):114612.DOI:10.1016/j.jconrel.2026.114612.
