在腫瘤精準治療領域，抗體藥物偶聯物（ADC）的研發始終聚焦于“增效減毒”，其獨特的“抗體靶向識別+毒素高效殺傷”模式，使其成為近年來生物醫藥領域的研究熱點。然而，ADC研發過程中的核心技術瓶頸，長期阻礙著其臨床轉化與療效提升——抗體分子的水溶性與腫瘤殺傷毒素（payload）的疏水性之間存在天然沖突，這直接引發高載藥比例的ADC易聚集、體內循環穩定性差等問題，限制了其臨床應用價值。
針對這一關鍵難題，南方科技大學王鵬教授和吳奎教授團隊在《Journal of Controlled Release》期刊發表綜述性研究，系統闡述了ADC親水連接子（hydrophilic linkers）的設計原理、分類特征、作用機制及最新研究進展，為突破上述瓶頸提供了系統的理論支撐與實踐指導。
親水連接子的核心定位：ADC精準遞送的“關鍵調控者”
ADC的分子結構由抗體、連接子與毒素三部分構成，其中連接子并非簡單的“連接橋梁”，而是決定ADC體內代謝命運、調控療效與毒性的核心組件。
其核心功能主要體現在兩個方面：一是維持ADC在血液循環中的結構穩定性，防止毒素提前脫落引發脫靶毒性；二是在ADC被腫瘤細胞內吞后，高效釋放毒素，確保腫瘤殺傷的特異性與有效性。
當前抗體藥物偶聯物（ADC）研發面臨的主要困境，均與連接子及毒素的疏水性緊密相關：當提高藥物抗體比（DAR）以增強殺傷效能時，疏水性毒素與連接子的累積會致使ADC分子間作用力增大，進而引發聚集現象，這不僅會降低藥物療效，還可能誘發機體免疫反應；同時，疏水性連接子在血液循環中易被酶降解，導致毒素提前脫落，從而造成骨髓抑制、肺損傷等脫靶毒性。
而引入親水連接子是解決上述困境的關鍵策略——通過在連接子分子中引入親水基團，能夠有效平衡ADC整體的親疏水性。一方面可提高高載藥ADC的水溶性，減少分子聚集；另一方面可增強ADC在體內的循環穩定性，優化藥代動力學特性，最終達成“提升療效、降低毒性”的研發目標，這亦是各類親水連接子研究的核心出發點。
主流親水連接子類型：特性、優勢與研究進展
該綜述根據親水連接子的分子結構與作用特征，將其劃分為四大主流類型，各類連接子在設計邏輯、性能優勢及臨床轉化潛力上存在顯著差異。
（一）聚乙二醇（PEG）類：傳統成熟型親水連接子
聚乙二醇（PEG）修飾技術是藥物遞送領域應用最為廣泛的親水修飾手段，其憑借良好的親水性、生物相容性及化學穩定性，成為ADC親水連接子中應用最成熟的類型。該類連接子的核心作用機制是通過引入柔性PEG鏈，增加ADC分子的水溶性，延長其在體內的循環半衰期，同時掩蓋毒素的疏水性表面，減少ADC分子間的聚集。
研究表明，PEG的長度、構型（線性或分支）及連接位置，對ADC的整體性能具有決定性影響：
在長度方面，短鏈PEG（n≤8）可有效改善ADC的水溶性，實現DAR=5~7的高載藥比例；在構型方面，分支型PEG相較于線性PEG，能更高效地掩蓋毒素的疏水性，減少ADC聚集，同時減慢ADC在體內的清除速度，增強抗腫瘤活性；在連接位置方面，將PEG連接于連接子中部或靠近毒素端，更有利于平衡ADC的親疏水性，進一步提升其體內穩定性。
盡管PEG類連接子應用成熟，但該綜述也指出其存在短板——長期反復給藥可能誘導機體產生抗PEG抗體，引發免疫原性反應，導致ADC在體內被加速清除，這一問題也推動了新型親水連接子的研發。
（二）聚肌氨酸（pSar）類：PEG的新型替代型連接子
為解決PEG類連接子的免疫原性問題，聚肌氨酸（pSar）作為新型親水聚合物，被廣泛探索用于ADC連接子的設計，成為PEG的潛在替代材料。
pSar與PEG具有相當的親水性與生物相容性，但具備更突出的安全性優勢，而作為人體內膽堿代謝的內源性產物，pSar不會引發免疫原性反應，可有效避免抗PEG抗體導致的ADC清除加速問題。
通過與同長度PEG修飾的ADC進行對比研究，綜述證實pSar修飾的ADC在性能上具有顯著優勢：在聚集率方面，pSar??修飾的ADC（ADC 14）聚集率僅為1.16%，遠低于同位置PEG?修飾的ADC（ADC 9，聚集率5.83%），甚至優于臨床常用ADC藥物DS8201（聚集率5.71%）；
在親水性方面，以ClogP值（疏水性衡量指標，數值越低親水性越強）為評價標準，pSar??的ClogP=-10.93，顯著低于PEG?的-2.38，可更高效地掩蓋毒素的疏水性；在體內療效方面，pSar??修飾的ADC（ADC 11）抗腫瘤效果優于同長度PEG??修飾的ADC，其中pSar??修飾、DAR=8的MBK-103在動物模型中，即使采用低劑量給藥，也能實現高效抗腫瘤作用，且血漿半衰期與天然抗體相當。
與PEG類似，pSar的長度也需要嚴格選擇，該綜述表明，pSar??~pSar??是最優長度范圍，pSar??雖能進一步提升ADC的穩定性，但過長的分子鏈會產生空間位阻，阻礙ADC被腫瘤細胞內吞，反而降低療效。目前，pSar修飾的ADC已進入臨床前后期研究，有望成為下一代ADC親水連接子的主流選擇，但仍需解決規模化生產及長期體內安全性驗證等問題。
（三）糖類衍生物類：靶向切割型親水連接子
糖類衍生物具有高生物相容性、可生物降解性及強親水性等特點，將其引入ADC連接子設計，不僅能實現親水修飾，還能利用腫瘤細胞內高表達的糖苷酶，實現毒素的腫瘤特異性釋放，進一步降低脫靶毒性，是兼具“親水修飾+靶向切割”雙重優勢的新型連接子類型。
綜述將糖類連接子分為兩類，基于不同的設計邏輯實現親水修飾與毒素釋放的協同作用：
第一類為氨基糖修飾連接子（非切割型）：主要通過葡糖胺、環糊精等氨基糖基團的親水特性，提升ADC的水溶性，助力高載藥比例的實現。
第二類為糖苷酶可切割連接子（切割型）：其核心設計是利用腫瘤細胞內高表達的β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶等，使連接子在腫瘤細胞內被特異性切割，實現毒素的精準釋放，避免血液循環中毒素提前脫落。
其中，β-葡萄糖醛酸苷連接子是目前研究最成熟的類型，該類連接子在血液循環中可保持結構穩定，進入腫瘤細胞后，被β-葡萄糖醛酸酶特異性切割，釋放毒素。
此外，該綜述還介紹了α-L-艾杜糖苷、OHPAS支架等新型糖類連接子，這類連接子進一步優化了靶向切割效率與親水性能，拓展了糖類連接子的應用范圍，為實體瘤的精準治療提供了新的技術思路。
（四）可離子化官能團類：簡單高效型親水連接子
可離子化官能團類親水連接子的設計邏輯最為簡潔直接——通過在連接子分子中引入可離子化基團，利用基團的離子化特性提升ADC的親水性，同時可通過調控離子化程度，優化毒素的釋放動力學，是最經典的親水修飾策略之一。
綜述重點闡述了3類常用可離子化基團修飾的連接子特性及應用進展：
羧酸鹽基團（如谷氨酸）是應用最廣泛的類型，在連接子中引入谷氨酸（Glu），可顯著提升ADC的血漿穩定性，同時保留腫瘤細胞內的酶切活性。
磷酸鹽/焦磷酸鹽類連接子主要用于解決疏水性類固醇毒素的遞送難題，焦磷酸鹽作為連接子，既能通過離子化特性提升ADC的水溶性，又能被腫瘤細胞內的磷酸酶特異性切割，實現毒素的快速釋放。而非切割型膦酸基團修飾的連接子，則可使毒素局限在腫瘤細胞內，延長其作用時間，進一步提升殺傷效率。
硫酸鹽類連接子已實現臨床轉化，其中sulfo-SPDB連接子修飾的ADC藥物Mirvetuximab soravtansine已成功上市，該連接子通過硫酸鹽基團的親水修飾，顯著提升了ADC的水溶性與體內穩定性，在FRα陽性卵巢癌治療中展現出優異的臨床效果。
研究總結與未來展望
親水連接子在ADC研發中的核心價值在于通過平衡ADC分子的親疏水性，突破高載藥比例下的聚集與脫靶毒性瓶頸，實現“高DAR、高穩定性、低毒性”的研發目標。
從應用現狀來看，PEG類連接子憑借成熟的技術優勢，仍是目前臨床應用最廣泛的類型；pSar類連接子作為PEG的新型替代材料，在性能與安全性上具有顯著優勢，有望成為下一代主流連接子；糖類衍生物類與可離子化官能團類連接子，分別憑借“靶向切割”與“簡單高效”的特點，展現出良好的臨床轉化潛力。
該綜述同時指出，目前親水連接子的研究仍面臨諸多挑戰：一是親水連接子與抗體、毒素的分子匹配性仍需精準優化，不同類型的抗體與毒素需適配特定結構的連接子，才能實現療效最大化；二是新型親水聚合物的規模化生產技術尚不完善，制約其臨床轉化進程；三是親水連接子的長期體內安全性數據不足，需通過更多臨床研究驗證其致突變性、致畸性等潛在風險。隨著親水連接子設計技術的不斷迭代與優化，以及各類新型連接子的臨床研究推進，ADC藥物有望進一步突破載藥上限與毒性瓶頸，為更多難治性腫瘤患者提供更高效、更安全的治療方案。
賽諾邦格目前已經成功實現了上述主流親水連接子（包括PEG類、PSAR類、糖類衍生物類以及可離子化官能團類）的高質量供應。在整個生產與供應的過程中，賽諾邦格憑借一套嚴格且完善的全流程質量管控體系，對每一個環節都進行了精細的把控，保證了產品的質量與批次穩定性。賽諾邦格為ADC藥物的研發與臨床轉化提供了可靠的核心組件支撐，推動ADC藥物在臨床應用方面的順利轉化。
Reference：
[1] Fu Q , Kong X , Liu Y ,et al.The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates[J].Journal of Controlled Release, 2026, 391(c):114612.DOI:10.1016/j.jconrel.2026.114612.
