聚合物膠束是兩親性基團聚集體，由疏水核心和親水外殼組成，既能高效包載難溶性藥物，在血液循環(huán)過程中保持穩(wěn)定，又可以有選擇性地遞送至病灶部位，提高療效降低毒副作用，同時還具有良好的生物相容性。
以嵌段共聚物材料形成膠束作為藥物遞送載體最早于1992年由Yokoyama提出，發(fā)展至今已構建成藥物遞送技術，隨著多款抗腫瘤藥物進入臨床試驗階段，該技術正受到越來越多的關注。
一、聚合物膠束與嵌段共聚物
膠束（Micelles）是指當表面活性劑在水溶液中達到一定濃度時，分子自組裝形成有序排列的熱力學穩(wěn)定膠狀團聚體，表面活性劑在水溶液中形成膠束的最低濃度成為臨界膠束濃度（CriticalMicelle Concentration，CMC）。在選擇性溶劑中,當嵌段共聚物的濃度大于臨界膠束濃度時，嵌段共聚物也能像小分子表面活性劑一樣，聚合物分子間發(fā)生相互聚集形成膠束。
兩親性嵌段共聚物是指在同一高分子體系中，同時存在對水相和油相具有親合性的嵌段聚合物。聚合物膠束是以兩親性嵌段聚合物為材料，疏水基團在范德華力作用下締合形成膠束內核，用于包載難溶性藥物；親水基團朝外形成膠束外殼，起到穩(wěn)定和保護作用。這樣的核-殼結構既可以提高藥物的負載量并增強擴散和滲透性，又能通過交聯(lián)的網絡結構賦予膠束足夠的穩(wěn)定性，甚至控制藥物靶向性和釋放速率。
圖1 膠束的形成過程
根據(jù)聚合物濃度的不同可形成不同形態(tài)的膠束：當聚合物濃度接近臨界膠束濃度時，膠束呈球體結構；當濃度繼續(xù)增加，締合的分子數(shù)量隨之增加，膠束呈圓柱體或者板狀體，甚至可以呈星狀、螺旋狀等復雜形態(tài)。
圖2 不同形態(tài)膠束的電鏡圖
嵌段共聚物在溶液中的自組裝特性被深入研究，包括嵌段共聚物的合成、不同形態(tài)膠束的合成與功能化等，為聚合物膠束的應用奠定了基礎。隨著對兩親性嵌段聚合物研究的不斷深入，將聚合物膠束應用于藥物遞送產品的開發(fā)也越來越多。聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）因其親水性而能夠避免被免疫系統(tǒng)的識別消除，延長循環(huán)系統(tǒng)中的作用時間，在嵌段共聚物中作為親水鏈段材料被廣泛應用；而疏水鏈段材料則多為毒性低、生物可降解及生物相容性好的聚酯、聚氨基酸和長鏈烷基衍生物。
將兩親性嵌段共聚物自組裝形成的膠束用于藥物遞送有如下優(yōu)勢：
（1）粒徑小。粒徑在10~100nm范圍內的粒子在血液循環(huán)系統(tǒng)中不易被內皮網狀系統(tǒng)（ReticuloendothelialSystem，RES）識別捕獲，載體系統(tǒng)能在血液中長時間穩(wěn)定存在，同時通過EPR效應實現(xiàn)對腫瘤部位的被動靶向作用；
（2）結構穩(wěn)定性。由聚合物分子締合而來的膠束結構高度穩(wěn)定，對膠束的形態(tài)進行改造能實現(xiàn)藥物緩控釋；
（3）增溶性。膠束內核包載大量疏水性藥物，提高藥物溶解性，同時親水外殼仍維持其高度水溶性；
（4）低毒性，選用分子量低于腎臟清除臨界分子量的兩親性聚合物為形成膠束的材料時，嵌段共聚物能徹底排泄出體外，避免在體內蓄積產生毒性；
（5）功能性。膠束的親脂內核和親水外殼具有多重功能，親水性外殼能與蛋白質、細胞等生物成分相互作用，親脂性內核則可用于藥物包載和釋放。
二、聚合物膠束的國內研發(fā)情況
2022年04月20日，石藥集團發(fā)布公告，其附屬公司中奇制藥開發(fā)的順鉑膠束注射液已獲NMPA批準，可在中國開展臨床試驗，本次批準的臨床適應癥為晚期惡性實體瘤。該產品按照中國化藥注冊2.2類申報，目前全球尚無同類產品上市。半年前（2021年10月28日），上海誼眾的紫杉醇膠束在國內獲批上市，用于聯(lián)合鉑類治療表皮生長因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療，成為國內首家上市的紫杉醇膠束制劑。
自2015年以來，CDE受理的膠束制劑有15項，涉及順鉑、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、多柔比星、維生素K1和長春瑞濱7個品種。而自2019年以來有10項臨床試驗在進行中，全為抗腫瘤藥物，包括多西他賽、紫杉醇、伊立替康、多柔比星和長春瑞濱5個品種。
表1 2015年以來國內膠束制劑注冊與受理情況
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藥品名稱 |
注冊分類 |
企業(yè)名稱 |
類型 |
辦理狀態(tài) |
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順鉑膠束注射液 |
化藥2.2 |
石藥中奇制藥 |
IND |
已發(fā)件 |
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注射用多西他賽聚合物膠束 |
化藥2.2 |
先聲藥業(yè) |
IND |
- |
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注射用多西他賽聚合物膠束 |
化藥2.2 |
萬高藥業(yè) |
IND |
在審中 |
|
注射用多西他賽聚合物膠束 |
化藥2.2 |
眾生藥業(yè) |
IND |
已發(fā)件 |
|
注射用多西他賽聚合物膠束 |
化藥2.2 |
海特比奧 |
IND |
在審中 |
|
注射用多西他賽聚合物膠束 |
化藥2.2 |
華鉑凱盛 |
IND |
已發(fā)件 |
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注射用紫杉醇膠束 |
化藥2.2 |
雷納藥物研發(fā) |
IND |
在審中 |
|
注射用紫杉醇膠束 |
化藥2.2 |
海正藥業(yè) |
IND |
已發(fā)件 |
|
注射用紫杉醇聚合物膠束 |
化藥2.2 |
眾生藥業(yè) |
IND |
已發(fā)件 |
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注射用紫杉醇聚合物膠束 |
原化藥5 |
麗珠醫(yī)藥/紫杉藥業(yè) |
- |
- |
|
注射用紫杉醇聚合物膠束 |
化藥2.2 |
誼眾生物 |
NDA |
已發(fā)件 |
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注射用鹽酸多柔比星膠束 |
化藥2.2 |
開瑞龍藥業(yè) |
IND |
在審中 |
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注射用鹽酸伊立替康（納米）膠束 |
化藥2.2 |
國家納米科學中心 |
IND |
在審中 |
|
維生素K1混合膠束注射液 |
化藥3.1 |
衛(wèi)康制藥 |
驗證 |
在審中 |
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注射用酒石酸長春瑞濱膠束 |
原化藥5 |
天方藥業(yè) |
ANDA |
已發(fā)件 |
表2 2019年以來國內膠束制劑臨床試驗登記
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登記號 |
藥物名稱 |
申請人 |
適應癥 |
試驗分期 |
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CTR20213207 |
注射用多西他賽聚合物膠束 |
海特比奧 |
晚期食管癌，晚期頭頸部鱗癌（非鼻咽癌），晚期膽道惡性腫瘤 |
II期 |
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CTR20200464 |
注射用多西他賽聚合物膠束 |
眾生藥業(yè) |
晚期實體瘤 |
I期 |
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CTR20192730 |
注射用多西他賽聚合物膠束 |
海特比奧 |
惡性實體瘤 |
I期 |
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CTR20190525 |
注射用多西他賽聚合物膠束 |
華鉑凱盛 |
HER2 陰性的復發(fā)轉移性乳腺癌 |
I期 |
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CTR20210347 |
注射用紫杉醇聚合物膠束 |
眾生藥業(yè) |
晚期惡性實體瘤 |
I期 |
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CTR20210122 |
注射用紫杉醇膠束 |
海正藥業(yè) |
晚期實體瘤 |
I期 |
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CTR20201313 |
注射用紫杉醇聚合物膠束 |
麗珠醫(yī)藥 |
晚期實體瘤 |
I期 |
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CTR20212931 |
注射用鹽酸伊立替康（納米）膠束 |
國家納米科學中心 |
晚期大腸癌 |
I期 |
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CTR20212752 |
注射用鹽酸多柔比星膠束 |
開瑞龍藥業(yè) |
移性乳腺癌和胃癌以及其它治療后復發(fā)性乳腺癌和胃癌 |
I期 |
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CTR20201186 |
注射用酒石酸長春瑞濱膠束 |
天方藥業(yè) |
非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌等 |
I期 |
本次石藥集團獲批的順鉑膠束注射液，以高分子嵌段共聚物作為載體自主開發(fā)，具有如下優(yōu)勢：藥物高效裝載；通過減少游離藥物在正常組織中的積累降低毒副作用；納米級粒徑實現(xiàn)對腫瘤區(qū)域選擇性靶向，利于提高治療指數(shù)。臨床前數(shù)據(jù)顯示：與順鉑普通制劑相比，順鉑膠束給藥后在血液中長時間以膠束形式存在，延長了順鉑在血液中的循環(huán)時間；同等劑量下，在大鼠和比格犬上的毒性反應明顯減少，且在同等劑量甚至更高劑量下耳毒性和神經毒性顯著降低，安全窗顯著提高；在多種腫瘤動物模型中顯示出良好的抗腫瘤作用。順鉑膠束注射液避免了順鉑在水化代謝過程中會產生大量氧自由基，降低腎毒性、血液毒性、神經毒性。
上海誼眾藥業(yè)開發(fā)的紫杉醇膠束是利用納米技術將紫杉醇與特定輔料結合形成的創(chuàng)新制劑，以2.2類改良型新藥申報上市。該產品采用的藥用兩親性嵌段共聚物為甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（mPEG-PDLLA53/47），是以外購的丙交酯和甲氧基聚乙二醇2000 等為起始原料自主合成生產。該材料在水中自發(fā)形成膠束，疏水端向內親水端向外形成核-殼結構，其疏水性內核對紫杉醇增溶并形成包載，使難溶性藥物轉變成水溶性產品。臨床數(shù)據(jù)表明具有耐受劑量高、療效顯著、安全性良好等特點，最高耐受劑量為紫杉烷類藥物最高。
在誼眾的招股說明書中，提及公司已利用獨特的納米技術和高分子藥用輔料合成技術，篩選出適合于多西他賽、卡巴他賽不同分子量的高分子藥用輔料，開發(fā)多西他賽膠束和卡巴他賽膠束，對產品管線進行擴充。兩款在研產品目前處于臨床前研究階段，預計將于2023年~2024年開展臨床試驗。
圖3 紫杉醇聚合物膠束示意圖
國內研究最多的另一款膠束產品是多西他賽聚合物膠束，其中以先聲藥業(yè)和眾生藥業(yè)的研發(fā)進度最快。
2022年04月01日，先聲藥業(yè)的多西他賽膠束治療晚期實體瘤的II期臨床研究在天津市腫瘤醫(yī)院完成首例患者用藥。該產品最早由蘇州海特比奧生物技術有限公司研發(fā)，采用的載體材料為生物相容性可降解良好的聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段聚合物（mPEG-PDLLA），提高藥物穩(wěn)定，在降低副作用的基礎上提高患者耐受劑量，進一步拓展多西他賽的臨床價值。I期臨床試驗結果顯示該產品在25mg/m2~100mg/m2范圍內均可耐受，表明其能提高患者耐受劑量，改善不良反應，提高治療效果。2020年09月25日，先聲藥業(yè)與海特比奧簽署合作協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲得多西他賽膠束所有適應癥在全球范圍內的開發(fā)和商業(yè)化權益，并負責產品的后續(xù)臨床研究、注冊申報及市場銷售工作。
眾生藥業(yè)研發(fā)的注射用多西他賽聚合物膠束為國內第二家獲得臨床批件的膠束制劑，該產品采用mPEG-PDLLA對多西他賽進行物理包裹，在水性環(huán)境中自組裝形成具有核-殼結構的注聚合物膠束。與多西他賽的現(xiàn)有制劑相比，具有組織被動靶向性及增效減毒作用，同時還能避免多西他賽制劑常見的過敏反應、體液潴留等毒副作用，具有更好的臨床使用安全性。眾生藥業(yè)研發(fā)的紫杉醇聚合物膠束也已進入臨床階段。
三、聚合物膠束的國外研發(fā)情況
在國外上市的聚合物膠束并不多，并且絕大多數(shù)都是僅在部分地區(qū)上市，更大部分的產品處于臨床研究階段。
表3 國外開發(fā)的聚合物膠束制劑
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商品名 |
活性成分 |
聚合物材料 |
粒徑 |
開發(fā)公司 |
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Genexol® PM |
紫杉醇 |
mPEG-b-PDLLA |
20~50 nm |
Samyang |
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Nanoxel®PM |
多西他賽 |
mPEG-b-PDLLA |
25.4 nm |
Samyang |
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NK105 |
紫杉醇 |
mPEG-b-P（Asp） |
85 nm |
Kataoka/NanoCarrier |
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SP1049C |
多柔比星 |
L62、F127 |
＜30 nm |
Supratek |
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NK012 |
SN-38 |
PEG-b-P（Glu） |
20 nm |
Nippon Kayaku |
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CPC634 |
多西他賽 |
PEG-b-P（HPMAm-Lacn） |
66 nm |
Cristal |
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NK911 |
多柔比星 |
PEG5000-P(Asp)4000 |
40 nm |
Nippon Kayaku |
|
NC-6004 |
順鉑 |
PEG12000-b-P(Glu)6000 |
28 nm |
Kataoka/NanoCarrier |
|
NC-4016 |
奧沙利鉑 |
PEG12000-b-P(Glu)6000 |
40 nm |
NanoCarrier |
Genexol®PM是由韓國生物制藥公司Samyang Biopharm開發(fā)紫杉醇聚合物膠束，2007年在韓國批用于治療非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和卵巢癌，之后又在印度、塞爾維亞、菲律賓和越南上市，是第一個被批準用于人類疾病治療的聚合物膠束。該公司開發(fā)的另一款多西他賽聚合物膠束Nanoxel®PM也于2012年在韓國上市。為開拓市場，目前這兩款產品都在美國進行臨床試驗。
圖4 Genexol® PM示意圖
其他的聚合物膠束產品也幾乎都是用于腫瘤治療，活性成分為多柔比星（SP1049C、NK911）、紫杉醇（NK105）、多西他賽（CPC634）、SN-38（NK012）、順鉑（NC-6004）、奧沙利鉑（NC-4016），目前都處于臨床研究階段。
四、嵌段共聚物的國產供應
目前，聚合物膠束應用最多的材料是mPEG-PDLLA，但是以其開發(fā)的產品并未體現(xiàn)出足夠的臨床優(yōu)勢，這也是導致其臨床進展停滯不前的主要原因。對于聚合物膠束而言，嵌段共聚物的選擇至關重要，作為藥物遞送的載體，直接影響藥物在體內的生物吸收和分布。
用于聚合物膠束的嵌段共聚物開發(fā)主要存在兩個難點：與特定藥物活性成分精準匹配的分子量；極窄的藥用輔料分子量分布系數(shù)。
作為形成膠束的基本單元，聚合物的理化性質對其在溶液中的自組裝結構特性有著關鍵影響，例如聚合物組成、結構、鏈長、相對分子質量、濃度、親水鏈與疏水鏈的嵌段比等。
共聚物中親水鏈段和疏水鏈段的質量分數(shù)會影響膠束的形態(tài)，親水鏈質量分數(shù)小則呈球狀，親水鏈質量分數(shù)增加則成棒狀。疏水鏈的長度影響膠束的結構穩(wěn)定性，當疏水鏈段過短時，因疏水鏈段間作用力較弱而難形成穩(wěn)定的疏水性內核，膠束結構呈現(xiàn)不穩(wěn)定而易破壞；當疏水鏈段過長時，則會因聚合物的水溶性下降而引起分子鏈段運動能力降低，在水溶液難以形成結構完整的膠束，不完整的膠束體系易聚集，還會影響聚合物的代謝過程降低生物利用度。
因此，對于聚合物膠束的開發(fā)，需要根據(jù)藥物分子的理化性質，選擇具有理想分子結構的嵌段共聚物，既可以形成結構完整的膠束，又能保證疏水鏈能包載疏水性藥物形成穩(wěn)定的膠束內核。
賽諾邦格可根據(jù)需要合成具有特定化學結構、分子量的嵌段共聚物，公司的mPEG-P（Glu）已通過CDE輔料備案，更多產品備案資料正在準備或提交中。相信賽諾邦格定會在膠束遞送領域扮演越來越重要的角色！
表4 賽諾邦格部分嵌段共聚物產品
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產品名稱 |
產品簡稱 |
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甲氧基-聚乙二醇-聚L-谷氨酸鈉 |
mPEG-P（Glu） |
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甲氧基-聚乙二醇-聚L-天冬氨酸 |
mPEG-P（Asp） |
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甲氧基-聚乙二醇-聚乳酸 |
mPEG-PLA |
如有感興趣的老師，請通過以下微信聯(lián)系賽諾邦格：
參考文獻：
1. Polymeric micelles for the delivery of poorlysoluble drugs- From nanoformulation to clinical approval
2. Advances in polymeric micelles for drug deliveryand tumor targeting
3. Polymeric micelles as a new drugcarrier system andtheir requiredconsiderations for clinical trials
4. 嵌段共聚物膠束形態(tài)的影響因素[J].第二軍醫(yī)大學學報
5. 上海誼眾上市招股說明書
6. 先聲藥業(yè)官網
7. 眾生藥業(yè)官網
